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运动医学分会--我国运动免疫学研究的现状及展望

来源: 发布日期:2011-10-27 18:56:45浏览:7293次

 

我国运动免疫学研究的现状及展望

陈佩杰

上海体育学院

Current perspective on exercise immunology in China

Chen Peijie

Shanghai University of Sport

Abstract  Researches have shown that long-term exercises can improve human immunity, protecting from infectious diseases. However, athletes are likely to decrease immunity as well as to increase the sense of tiredness and the infection rate of breath diseases during the course of intensive training, losing weight training and hypoxic training. So do the athletes attending long and intensive competitions. It is still unknown to us about the exact reasons for the changes, which restrict and hinder the further development of exercise immunology. Present researches on training immunology are mainly about studies of hypoxic training, the index and methods of immunity examination, and the prevention and cure of exercise- induced immunosuppression. We think that further studies should be concerned in the following aspects of exercise immunology: evaluation methods on exercise immune functions, supervision systems and balanced systems of exercise immunization, great importance of the immune factors in the process of exercise-induced fatigue, and means of prevention and cure for exercise – induced immunosuppression as well. With the development of further understanding and exploitation on exercise immunology, we will get much more knowledge about that, setting better evaluation indexes to supervise immune conditions and means to prevent from exercise – induced immunosuppression. We believe that more and more researches are to be done to guide physical exercises and training.

运动免疫学的研究开始于19世纪初。近几十年来,该领域雨后春笋般的文献报道充分反映了人们对运动免疫学研究的重视。随着对运动免疫学的探索与认识不断向深度和广度拓展,运动免疫学已在运动免疫与人体健康的关系、科学指导体育锻炼和运动训练等方面取得了显著的成就。世界高新技术的迅猛发展,全民健身战略的实施,使运动免疫学面临着新的机遇与挑战。因此,分析运动免疫学目前研究现状, 探讨运动免疫学研究的难点和热点,思考未来运动免疫学的发展战略,对促进运动免疫学学科发展、提升运动免疫学学科水平是十分必要的。

一、国内运动免疫学研究现状

(一)低氧环境训练的免疫研究

低氧是一种能引起机体自主神经系统和内分泌功能产生明显变化的环境应激原,在低氧环境下运动,会使机体产生更为明显的应激反应。运动员在低氧环境中居住或训练,必然会引起一系列生理变化和适应,同时对免疫系统也将产生一定的影响。过去人们较多地研究了低氧运动对循环、呼吸、血液等方面的影响,对低氧运动与免疫的研究尚不深入。近年来,随着运动免疫研究的不断展开,不同低氧训练模式在运动实践中的不断应用,研究者已开始把更多的目光投入到低氧环境运动对免疫机能影响的研究中。

低氧与运动是能够影响免疫功能的两种独立的应激原,免疫系统的功能受运动和低氧的双重影响。轻度运动活跃免疫机能,力竭运动抑制免疫反应,低氧与运动同时存在加重免疫抑制。目前急性和慢性高原暴露、高原训练、模拟低氧训练等对免疫功能的影响已有一些零星报道,主要集中在对淋巴细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、NK细胞的数量或活性的研究上,且研究结果不完全一致。虽然低氧运动使免疫系统的许多环节都可能受影响,但T细胞产生的免疫变化被认为与急性低氧运动引发的免疫抑制有关,是高原暴露的初期机体感染增加的关键原因[1]。已有的研究结果可以为低氧训练提供一定的理论基础和实践依据,但由于传统高原训练方法的改进,有关高住低练(living high-training lowHiLo)、高住高练低训(living highexercise high-training lowHiHiLo)和低住高练(living low-training highLoHi)等低氧训练方法究竟会对免疫系统产生何种影响,其过程和影响程度如何,都是现阶段研究的主要内容[2]。进一步的研究还应该聚焦在低氧运动引起免疫功能改变的确切机制上。对于确定那些与低氧相关的免疫功能变化的临床意义及是否增加感染风险的评估也是非常必要的。

(二)运动免疫与营养

运动免疫学研究表明,营养缺乏会降低机体的免疫力,增加感染的风险,从而影响运动员的运动能力。运动员免疫功能降低通常与运动所引起的血糖浓度降低、蛋白质摄入不足、谷氨酰胺浓度降低、氧自由基升高等密切相关。在训练实践中,可以通过营养补充保护运动员的免疫功能,或加速运动后免疫功能的恢复速率。合理而科学地补充营养已受到国内外广大教练员、运动员和体育科研工作者的日益关注。有关碳水化合物、蛋白质、脂肪、微量元素、维生素代谢与免疫相互关系的研究一直非常活跃。目前已有更多的研究集中在免疫营养剂上。免疫营养剂是指一些营养物质不仅能防治营养缺乏,而且能以特定方式刺激免疫细胞,增强免疫功能。主要的免疫营养剂包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3不饱和脂肪酸、核苷和核苷酸等,这些营养剂已成为当今运动免疫与营养的研究热点[3]

谷氨酰胺和精氨酸作为机体的条件必需氨基酸,近年来较为引人注目的免疫营养剂。谷氨酰胺是多种免疫细胞生成的原料,具有维持体内酸碱平衡、保持小肠黏膜上皮的结构和功能、维持组织中抗氧化剂的储备、增强免疫反应等作用。补充外源性谷氨酰胺能改善细胞免疫功能和肠道免疫功能,为运动过程中或运动后的免疫调节和营养摄取提供了一定的保障,有利于运动能力的提高。也有研究发现血浆谷氨酰胺浓度的改变只对免疫系统的一部分指标有影响对另一部分指标影响不大或没有影响。精氨酸除具有一般氨基酸的营养功能外,还具有促进蛋白质合成和免疫调节等多种功能,精氨酸在运动过程免疫机能的维持中起到了重要作用。

目前,谷氨酰胺、精氨酸与运动过程中免疫机能的关系还有待进一步澄清,其中既有作用机理也有实际应用的问题,如谷氨酰胺、精氨酸补充的量和时间,它们与其它免疫营养剂的相互关系。是否基本的谷氨酰胺、精氨酸饮食摄入即可维持健康人的免疫功能,运动应激时应补充多少剂量才能满足运动机体代谢的需要等,都是值得研究的问题。

(三)运动免疫的机制研究

近年来,运动员超量运动后频频出现感染性疾病(如上呼吸道感染、病毒性肝炎等), 高发的运动性免疫抑制(exercise -related immunosuppression)”现象,引起了人们的广泛重视,运动与免疫功能改变的关系也因此成了国内外众多学者的关注焦点,且进行了一系列研究,学者们提出“J(J - shaped) 理论开窗(open window) 理论”, 对运动与感染的关系进行了描述,并从神经内分泌调节免疫抑制因子调节营养调节等角度对运动性免疫抑制的机理进行探讨。随着对上述研究的不断深入,最新的研究成果令人瞩目:即Th 细胞 (help T cell , Th) 在运动免疫应答中的调节作用,这一新的认识和发现,从一个全新的视角诠释了运动性免疫抑制现象的发生机理[4]

传统观点对Th 细胞的认识,仅局限于Th 细胞在细胞免疫中的作用,而最新研究结果则重新确立了Th 细胞同时在细胞免疫以及体液免疫诱导中的重要地位。Th1 Th2 细胞为一对重要的调节细胞,同时又互为抑制细胞,Th1 细胞分泌的IFN –γ等可抑制Th2 细胞的分化和功能,Th2 细胞分泌的IL - 10 等可抑制Th2 细胞的分化和功能。因此,它们之间的相互平衡与否直接影响机体的免疫功能,且与身体机能状态密切相关。正常人体体内,Th1 Th2 发挥各自重要的免疫效应,使细胞免疫和体液免疫保持着动态平衡,一旦这一平衡遭到破坏,将可能导致各种疾患的发生。广义Th1/Th2 可以代表机体复杂的细胞因子网络, 从整体上对机体免疫状况进行评价。

Th1/Th2细胞二歧性的理论有助于对过度运动后的免疫抑制和感染的机会增加做出较为全面合理的解释:在某些状况下(如过度运动后),随着Th1/Th2平衡向Th2漂移,对于正常情况下由Th1有关的细胞免疫反应所抵御的某些感染(例如呼吸道合胞病毒感染等),其发生的可能性就会增加。通过这一理论,既往大量的关于运动后内分泌激素改变的研究,和略显孤立的对运动后某种或某几种细胞因子变化的研究结果得到了有机的结合,从而对运动后免疫抑制现象的本质做出理论上更为合理的解释[5-8]

虽然Th1/Th2淋巴细胞失衡学说成为近年来研究运动性免疫抑制的新视点,但是以往对该学说的研究尚停留在运动后Th1/Th2淋巴细胞的变化特征,以及一些可能相关的影响因素,如糖皮质激素、儿茶酚胺以及营养物质的作用等。要充分理解运动训练与Th1/Th2淋巴细胞亚群之间的关系,就必须对运动训练过程中Th1/Th2细胞的分化机制进行深入的研究。随着科研工作者对这一领域的日益关注,已有学者展开了此方面的研究,如:运动训练中调控Th1分化的关键性细胞因子IL-12受体(IL-12 p40 p70)的改变[9],诱导性共信号分子(ICOS)的表达等。这些研究部分揭示了运动后免疫抑制的机制。随着对Th1/ Th2 调控分化机制研究的不断深入和拓展,发现除部分细胞因子及其受体参与了Th 类细胞的分化外,另外还有一些免疫分子在其分化调控、效应中也起着重要作用。如趋化因子受体,转录调控因子,信号传导分子,参与炎症反应、与细胞粘附和迁移有关的基因,以及和细胞凋亡相关的基因等。了解不同环节、不同侧面调控Th1Th2 淋巴细胞功能基因的改变,一方面可以从分子水平研究运动训练对Th细胞分化调控通路的影响,另一方面也将有助于人们深入理解运动性免疫抑制的机制。

随着人们对运动性Th淋巴细胞二歧性理论的关注,另一特殊的细胞群也引起了科研工作者兴趣——树突状细胞。树突状细胞(dendritic cell, DC) 是体内功能最强的抗原呈递细胞(antigen presenting cell, APC),有学者认为Th 的分化由体内这种最强的抗原呈递细胞所控制,这一观点近年来越来越受到重视。本世纪初,运动免疫界已有学者对此细胞进行了研究报道,但是相关的文献报道仅有零星的几篇。深入研究不同运动项目运动员训练过程中树突状细胞的分布、含量与形态的改变等,为深入系统的展开运动性免疫抑制机制的研究提供了新的方向。

(四)免疫检测的方法学研究

在深入研究运动性免疫机能改变机制的同时,运用高新技术与方法探讨运动性免疫机能的改变,仍然是21世纪运动免疫学的热点研究领域。工欲善其事,必先利其器。著名学者Pickering BMJ早在1964年就提出:The essence of science is method(科学的本质是方法)。随着人们对Th1/Th2淋巴细胞失衡学说的关注,如何利用特异有效的手段检测Th1Th2 细胞成为科研工作者亟待解决的问题。由于Th1Th2 细胞尚无可区分的表面标志物,目前只能根据细胞亚群分泌特征性细胞因子的不同,间接检测Th1 Th2 细胞的数目和功能[10]

细胞因子标记的流式细胞仪技术是从单细胞水平检测细胞因子产生的标准分析方法,应用较广泛。固相酶联免疫斑点技术( ELISPOT )是八十年代建立的,也是一种用于计量单个细胞悬浮液中的细胞因子生成量的先进方法,具有较高的特异性和敏感性。它们均是研究单细胞水平免疫功能改变的理想手段,这些技术在运动免疫学中的应用,可以弥补以往对运动后淋巴细胞组成变化评价中轻单细胞免疫功能改变的研究缺陷。但是,尽管细胞因子标记流式细胞技术或者固相酶联免疫斑点技术具有其它方法无可比拟的优越性,但是在操作过程中,需要对细胞进行刺激、阻断、固定、穿透和标记,其中任何一个环节都会影响实验的结果,同时要求操作人员技术熟练,并能对实验结果进行分析,才能减少实验偏差。此外,由于未活化的淋巴细胞所分泌的细胞因子极少,很难检测出来,因此流式细胞仪技术或者固相酶联免疫斑点技术在检测细胞因子前,需要通过使用致分裂原先对免疫细胞进行刺激活化再检测细胞因子生成的过程,这样的检测结果反映的是免疫细胞对致分裂原的反应能力,并不能真实反映当时状态下机体的免疫机能。是否有其他方法可以简便特异的检测生理状态下自发性细胞因子的表达?

根据Taqman技术对靶基因mRNA 表达进行定量分析的实时荧光定量PCR是近年来发展起来的一项新技术[11]。荧光定量PCR技术集PCRDNA探针杂交技术的优点为一体,实现了PCR从定性到定量的飞跃。所以,目前实时荧光定量PCR的方法被认为是检测基因表达量的最适合方法。为了便于对Th1/Th2淋巴细胞亚群的深入研究,近年我们探索了绝对实时定量PCR细胞因子mRNA检测方法,获得成功,并被授权发明专利。该方法可用于检测生理状态下外周血白细胞中IFN-γIL-4 等细胞因子mRNA的表达量,不仅具有高度敏感性、特异性、重复性以及简单快速的优点,而且克服了以往通过用致分裂原对免疫细胞进行刺激才能进行检测的缺点,真实反映当时状态下机体的免疫机能[12]。从mRNA水平检测外周血细胞自发性细胞因子表达可能会先于其蛋白水平的改变,一定程度上具有前瞻性。该技术未来的应用前景是令人鼓舞的。

(五)运动免疫的指标学研究

使用先进技术方法研究免疫机能改变的同时,评定身体免疫机能状态的指标应更趋向简单实用,并要具有前瞻性,传统的免疫学指标(CD4+/CD8+,唾液免疫球蛋白等)出现异常与机体运动能力的下降往往是同步的,缺乏前瞻性。开发新的有价值的实用的前瞻性指标将受到重视。

T淋巴细胞失衡的视角出发,激活的T 淋巴细胞识别特异性抗原是免疫反应的早期关键环节,而T淋巴细胞在没有受到抗原呈递细胞的作用时不可能对抗原产生反应。DC 是功能最强的抗原呈递细胞,具有独特的刺激处女型T淋巴细胞的功能。那么,是否可以设想通过检测运动过程中外周血中DC1/DC2的改变来预示运动性Th1/Th2淋巴细胞失衡的发生?这为寻找运动性免疫改变的早期指标提供了新思路。

此外,NKT细胞是一群特殊的T淋巴细胞,在抗原的刺激下,NKT细胞可迅速分泌大量具有免疫调节作用的细胞因子,如IL-4IFN-γIL-10等,影响免疫反应的类型,使免疫反应向Thl型或Th2型转换。目前已知NKT细胞在免疫防御机制中发挥相当重要的作用,是评价机体防御机制的一个重要细胞,当机体免疫机能发生改变时它在循环池中的改变会先于其它免疫细胞[13],但运动免疫学界对该细胞的相关研究较少。我们在模拟低氧训练的研究中观察到NKT能够较好地反应机体的免疫变化状况,可考虑作为首选免疫指标进行人体免疫机能的监测[2]

二、运动免疫学研究国内外比较

我国运动免疫学的研究在20世纪80年代初开始得到人们的重视,但主要局限于运动对免疫球蛋白的影响。直至九十年代,有关运动与免疫关系的研究才逐渐深入,陆续开展了对T淋巴细胞及其亚群、NK细胞、细胞因子、补体等方面的研究。与国外相比,我国的运动免疫学研究起步较晚。国外在八十年代初就有较多的文献报导了运动对免疫系统的影响,涉及的面更广,研究的内容更为丰富。有关运动免疫方面的论文,国外论文数呈现逐步增加的趋势,而国内在近五年呈现出明显的放大,表明国内近年来运动免疫学的研究发展很快,大有赶上国外研究步伐的趋势。国内外研究角度的侧重点既有相似之处,也有差异性,相对于国内相关研究,国外动物实验的研究明显偏多,反映了国外对实验研究和模型理论研究的重视,同时也看到很多国外研究工作,理论研究能较快地实施应用,反映了理论与应用研究的并重[14]。从研究的方法与手段来看,从早期的玫瑰花环试验检测运动过程中细胞免疫功能,到上世纪90年代利用流式细胞仪技术研究运动训练对T淋巴细胞的影响, 此后,我国运动免疫学工作者不断创新研究方法和手段,流式细胞仪技术、固相酶联免疫斑点技术、实时荧光定量PCR细胞因子mRNA检测技术等已应用于运动免疫的各项研究中,研究水平已与国际研究水平相当,尤其是运动过程中Th1/Th2淋巴细胞失衡的研究以及模拟低氧训练过程中的免疫机能研究已走在国际研究的前列。

三、运动免疫学研究难点和学科发展思考

由于病原体与宿主防御机制间相互影响的复杂性、运动性质的多变性、环境应激的变化以及运动员心理因素和营养因素等的影响,运动后人体免疫机能变化的根本原因和机制,目前尚未完全清楚,成为制约运动免疫学进一步发展的难点。此外,如何寻求更有效的实验方法和敏感的免疫学指标来判断和辨别运动性免疫抑制现象,至今仍是一个复杂而有争议的问题。运动性免疫机能抑制、感染性疾病易感性增加,常导致运动员运动成绩下降或停滞,成为制约运动员运动能力正常发挥的关键所在。如何减轻运动性免疫抑制,加速身体机能的恢复也就成为运动免疫学工作者所面临的瓶颈问题。

随着科学技术的进步,运动免疫学的研究将日益深入、研究方法技术也将日趋先进。尤其是分子生物学技术在运动免疫学研究中的拓展,相信可以在今后工作中逐步解决目前面临的研究难点,并从更深层次上理解运动对免疫系统的影响以及运动导致免疫功能变化的机制。然而免疫系统是复杂的有机整体,免疫功能是诸多调节机制在免疫系统中的综合反映,运动免疫学的研究任重而道远,今后运动免疫学的研究应着重在运动免疫平衡体系的研究,聚焦在运动后免疫功能的恢复与平衡上来。通过免疫增强或免疫补充的恢复和复衡效果, 改善运动训练后运动员的免疫功能,这在理论上和实践上都将有重大意义,并将会有助于运动员训练效果和运动成绩的提高。

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